[김민정 칼럼] - 폐와 장세포에 침입하는 코로나19(COVID-19)바이러스, 백신 만들기가 왜 어려울까
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작성자 관리자 작성일20-08-03 13:17 조회2,717회 댓글0건본문
글: 김민정 한의사(김민정 한의원장)
COVID-19 는 무엇이고 어디에 침입하는가
-바이러스 분류
코로나바이러스들은 유전적 배열(DNA sequencing)에서 양방향(positive-sense)이고 RNA 단일가닥으로 이루어져 사람과 박쥐 다른 포유류나 새들을 숙주로 삼아 감염시키는 바이러스입니다. 코로나바이러스는 Nidovirales 로 분류되고 하위 분류로 알파, 베타, 델타, 감마 코로나바이러스가 있습니다. 이중 알파, 베타 코로나 바이러스는 사람을 감염시키는 것으로 알려져 있습니다. 같은 계통으로 낮은 병원성을 가진 사람 코로나바이러스(Hcov/ HCoV-229E, -NL63, -OC43, -HKU-1)가 있는데 이들은 계절성 감기를 일으키고 때때로 심각한 호흡기 질환을 일으키기도 합니다. 두가지 베타 코로나바이러스는 더 심각한 병을 일으키는 것으로 이미 알려져 있습니다. 사스와 메르스를 일으킨 두가지 바이러스 입니다.
1.사스를 일으킨 SARS-CoV: 2002-2003년에 8096케이스와 774명의 사망을 초래함
2.메르스를 일으킨 MERS-CoV: 2012년 2102 케이스와 780명 사망을 초래함
COVID-19의 원인이 되는 SARS-CoV-2는 베타코로나바이러스 속에 들어가고 사람을 감염시킨것으로 발견된 7번째 코로나 바이러스 입니다.
- SARS-CoV-2 바이러스의 침입
기도를 구성하는 상피세포는 1형폐포세포와 2형폐포세포로 나뉘어 집니다. 1형 폐포세포는 상피세포의 97%를 차지하는 단순 편평상피세포입니다. 모양이 얇고 인접한 폐 모세혈관의 혈액과 가스 교환경계를 형성합니다. 2형 폐포세포는 입방상피세포이며 상피세포중 단지 3%정도만 차지합니다. 이 세포들은 표면활성물질(dipalmitoyl phosphatidylcholine)을 분비하여 폐의 표면압력을 낮추고 폐포 상피세포의 줄기세포 같은 역할을 합니다. 이 세포들은 폐의 염증과 손상시 폐포세포의 재생 위해 증식합니다.
SARS-CoV-2는 ACE2와 상호작용을 통해서 숙주(사람)세포에 들어갑니다. ACE2는 2형 폐포세포와 장 상피세포에 있는 막을 관통하는 단백질입니다. ACE2는 레닌-안지오텐신-알데스테론 시스템과 고혈압과 연관되어 있습니다. ACE2는 레닌-안지오텐신-알데스테론 시스템에서 안지오텐신 1을 2로 바꾸는 ACE와는 구별됩니다. ACE가 전신의 혈관저항성을 올리는 혈관수축물질인 안지오텐신2를 만들어 내고 알도스테론의 합성을 일으키는 반면 ACE2는 반대로 작용해서 안지오텐신2를 안지오텐신 1-7로 변화시킵니다. ACE2는 안지오텐신 2의 농도를 낮추고 혈관이완물질(안지오텐신 1-7)을 만들어 냅니다. ACE2는 인터페론을 유발하는 유전자이고 2형 폐포세포외에도 장 상피세포와 비강 점액분비세포에 존재합니다. SARS-CoV-2는 주로 폐에서 2형 폐포세포를 감염시키지만 (Zhu et al., NEJM 2020) 장 상피세포안에서 발견되기도 합니다. (Xiao et al., Gastroenterology 2020)
SARS-CoV-2 S단백질이 ACE2에 붙는 것이 바이러스의 S단백질에서 구조적인 변화를 촉발시키고 숙주세포 단백질분해효소에 의해 단백분해 소화작용이 일어납니다. TMPRSS2는 숙주세포막에 존재하는 세린 단백질분해효소 인데 바이러스의 S단백질을 자르고 바이러스와 숙주세포막이 융합되도록 합니다. SARS-CoV와 SARS-CoV-2는 둘다 숙주세포에 침입하기 위해 ACE2 리셉터를 사용하고 TMPRSS2에 의해 잘라집니다. 따라서 TMPRSS2는 치료의 타겟으로 연구되었습니다. 세포실험에서 TMPRSS2의 방해자(인히비터)- camostat mesylate를 실험적으로 사용한 결과 코로나바이러스 표면 단백질의 바이러스 입자의 전염력이 줄어드는 것을 확인할수 있었습니다. (Hoffmann et al., Cell 2020).
막 운반체에 들어간후 바이러스는 운반체와 융합하고 RNA 게놈을 세포질로 내보냅니다. 바이러스가 유전적 배열(DNA sequencing)에서 양방향(positive-sense)이기 때문에 이것은 사실상 mRNA로 역할을 하고 숙주세포 내부 장치를 이용해서 즉시 바이러스 단백질을 만들어 낼수 있습니다. 이 단백질들의 일부는 바이러스 RNA 중합효소와 함께 더 많은 RNA를 만들기 위해 복제복합체를 형성해서 더 많은 SARS-CoV-2 바이러스를 만들어서 세포밖으로 내보냅니다. 세포질내에서 양방향 RNA와 바이러스 단백질은 바이러스입자(virion)을 만들고 이것은 세포막과 결합했다가 다른세포들을 감염시키기 위해 방출됩니다.
-COVID-19의 면역반응
선천면역
SARS 와 MERS의 심각한 경우, SARS-CoV 와 MERS-CoV의 제어가 안되면 폐에서 호중구 단핵구 마크로파지를 증가시키고 이것은 면역병리와 연관있습니다. 폐에 면역세포들의 유입은 혈청 염증 사이토카인의 양을 증가시키는 사이토카인 스톰을 동반합니다. COVID-19의 경우 폐에서 호중구의 증가는 심각한 질병과 연관됩니다. COVID- 19환자들에게서 보이는 높은 혈청 염증반응은 병의 심각성과 연관되어 있고 사이토카인 스톰이 심각한 병의 병인에 들어갑니다.
적응면역
적응면역은 B세포에서 만들어지는 항체와 CD4+ CD8+ T세포와 NK세포를 포함합니다. 이 세포들은 수지상세포나 마크로파지 B세포와 같은 항원제시 세포에 의해 자극받습니다. SARS-CoV-2에 반응하는 감지가능한 체액면역반응이 있지만 방어적인 항체반응은 사람과 동물모델에서 아직 발견되지 않고 있습니다. T세포의 경우, Th1 CD4+T세포반응이 사스와 메르스를 성공적으로 조절하는데 중요합니다. CD8+ T세포반응은 감염을 조절하는데 중요하지만 너무 많을 경우 사스와 메르스에서 폐의 병을 증가시켜 원인과 결과를 구분하기 어렵게 만듭니다. 메르스의 경우 수지상세포와 마크로파지에서 항원제시를 감소시켜 적응면역의 활동성을 늦추는 것으로 보였습니다. 지금까지 연구에서는 SARS-CoV-2의 경우 이런반응은 나타나지 않습니다. COVID-19에서는 림프구감소증이 보이는데 이것은 항바이러스 반응에 의한 골수 억제에서 기인한 것으로 보고 있습니다.
다시 말하면 SARS-CoV-2는 적응면역이 제대로 작동하지 않는다는 것을 의미합니다. 침입한 바이러스에 대해서 항체가 생산되었을때, 우리 몸은 동일한 바이러스의 2차 침입을 막을 수 있습니다. 백신은 우리 몸의 시스템을 이용해서 항체를 만들게 하여 병원체의 침입을 막는데, SARS-CoV-2는 항체가 잘 만들어지지 않기 때문에 백신 생산이 어려운 것입니다.
스페인 독감때도 그렇지만 환자들은 면역세포들이 너무 강하게 반응해서(사이토카인 스톰) 혹은 바이러스의 침입을 우리 몸이 제대로 이겨내지 못해서 문제가 됩니다.
-COVID-19 임상발표
COVID-19 임상발표는 정보가 계속 덧붙여지고 있는데 현재는 중국에서 COVID-19환자들의 코호트연구를 바탕으로 하고 있습니다. COVID-19 확진환자 55924에 대한 코호트 연구 (WHO-China Joint Commission Report, 2020)에 따르면 87.9%환자는 열이 있었고 67.7%는 마른 기침 38.1%는 피로감이 있었습니다. 환자의 33.4%는 가래가 있었고 18.6%는 숨이참, 근육통이나 관절통환자는 14.8% 목아픈 환자는 13.9%, 두통은 13.6%, 오한 11.4% , 울렁거리거나 토함 5%, 코막힘 4.8% 설사 3.7%가 있었습니다.
환자의 대부분이 병이 진행되는 과정에서 열이 났지만 단지 44% 환자들만 진단시점에서 열이 난것으로 밝혀졌습니다. 한가지 증상이나 일련의 증상으로 COVID-19를 진단하거나 배제할수 없습니다. 기침이나 열 피곤함이 주로 나타나는 증상입니다. 목아픈것 코막힘, 전형적인 상기도 증상이 COVID-19환자들에게서 나타나는데 주로 나타나는 증상은 아니고 이런경우 다른 병인 예를들면 상기도감염 같은 것을 의심해 볼수 있습니다. COVID-19는 바이러스에 감염된 사람이 증상이 나타나기 전에 바이러스를 전파하기 시작하고 어떤 사람들은 무증상이고 단지 바이러스 전파자로서 역할을 하기도 합니다.
-위험 순위
우한 폐 병원의 연구에 따르면 고혈압, 당뇨, 심혈관계질환(뇌혈관포함)같은 기저질환이 COVID-19환자들의 예후와 관련된 것으로 나타났습니다. 나이가 많은 것이 COVID-19의 감염과 심각한 예후와 관련있는 독립적인 위험인자로 밝혀졌습니다. 나이가 많은 환자일수록(특히 60세이상) 치사율이 높아집니다. 치사율뿐아니라 나이많은 환자들은 ICU에 들어가는 경우도 많습니다. 젊은 사람들은 COVID-19에 덜영향을 받는 것으로 생각되지만 COVID-19로 입원하는 환자의 38%정도는 20-54세 사이에 있는 환자들입니다. 면역억제를 하고 있는 환자들은 COVID-19감염에 위험이 높고 확진시 치사율과도 관련되어 있습니다. 의료진들은 일반적으로 면역억제제를 쓰고 있는 사람들에게 주의를 주고 있습니다. 많은 질환들이 면역억제제로 치료되고 있습니다.(스테로이드 같은 것) 애초에 면역이 억제되어있는 환자들의 경우도 감염과 치사율의 위험이 높아진다는 것을 알아야합니다.
월간암 인터넷뉴스
COVID-19 는 무엇이고 어디에 침입하는가
-바이러스 분류
코로나바이러스들은 유전적 배열(DNA sequencing)에서 양방향(positive-sense)이고 RNA 단일가닥으로 이루어져 사람과 박쥐 다른 포유류나 새들을 숙주로 삼아 감염시키는 바이러스입니다. 코로나바이러스는 Nidovirales 로 분류되고 하위 분류로 알파, 베타, 델타, 감마 코로나바이러스가 있습니다. 이중 알파, 베타 코로나 바이러스는 사람을 감염시키는 것으로 알려져 있습니다. 같은 계통으로 낮은 병원성을 가진 사람 코로나바이러스(Hcov/ HCoV-229E, -NL63, -OC43, -HKU-1)가 있는데 이들은 계절성 감기를 일으키고 때때로 심각한 호흡기 질환을 일으키기도 합니다. 두가지 베타 코로나바이러스는 더 심각한 병을 일으키는 것으로 이미 알려져 있습니다. 사스와 메르스를 일으킨 두가지 바이러스 입니다.
1.사스를 일으킨 SARS-CoV: 2002-2003년에 8096케이스와 774명의 사망을 초래함
2.메르스를 일으킨 MERS-CoV: 2012년 2102 케이스와 780명 사망을 초래함
COVID-19의 원인이 되는 SARS-CoV-2는 베타코로나바이러스 속에 들어가고 사람을 감염시킨것으로 발견된 7번째 코로나 바이러스 입니다.
- SARS-CoV-2 바이러스의 침입
기도를 구성하는 상피세포는 1형폐포세포와 2형폐포세포로 나뉘어 집니다. 1형 폐포세포는 상피세포의 97%를 차지하는 단순 편평상피세포입니다. 모양이 얇고 인접한 폐 모세혈관의 혈액과 가스 교환경계를 형성합니다. 2형 폐포세포는 입방상피세포이며 상피세포중 단지 3%정도만 차지합니다. 이 세포들은 표면활성물질(dipalmitoyl phosphatidylcholine)을 분비하여 폐의 표면압력을 낮추고 폐포 상피세포의 줄기세포 같은 역할을 합니다. 이 세포들은 폐의 염증과 손상시 폐포세포의 재생 위해 증식합니다.
SARS-CoV-2는 ACE2와 상호작용을 통해서 숙주(사람)세포에 들어갑니다. ACE2는 2형 폐포세포와 장 상피세포에 있는 막을 관통하는 단백질입니다. ACE2는 레닌-안지오텐신-알데스테론 시스템과 고혈압과 연관되어 있습니다. ACE2는 레닌-안지오텐신-알데스테론 시스템에서 안지오텐신 1을 2로 바꾸는 ACE와는 구별됩니다. ACE가 전신의 혈관저항성을 올리는 혈관수축물질인 안지오텐신2를 만들어 내고 알도스테론의 합성을 일으키는 반면 ACE2는 반대로 작용해서 안지오텐신2를 안지오텐신 1-7로 변화시킵니다. ACE2는 안지오텐신 2의 농도를 낮추고 혈관이완물질(안지오텐신 1-7)을 만들어 냅니다. ACE2는 인터페론을 유발하는 유전자이고 2형 폐포세포외에도 장 상피세포와 비강 점액분비세포에 존재합니다. SARS-CoV-2는 주로 폐에서 2형 폐포세포를 감염시키지만 (Zhu et al., NEJM 2020) 장 상피세포안에서 발견되기도 합니다. (Xiao et al., Gastroenterology 2020)
SARS-CoV-2 S단백질이 ACE2에 붙는 것이 바이러스의 S단백질에서 구조적인 변화를 촉발시키고 숙주세포 단백질분해효소에 의해 단백분해 소화작용이 일어납니다. TMPRSS2는 숙주세포막에 존재하는 세린 단백질분해효소 인데 바이러스의 S단백질을 자르고 바이러스와 숙주세포막이 융합되도록 합니다. SARS-CoV와 SARS-CoV-2는 둘다 숙주세포에 침입하기 위해 ACE2 리셉터를 사용하고 TMPRSS2에 의해 잘라집니다. 따라서 TMPRSS2는 치료의 타겟으로 연구되었습니다. 세포실험에서 TMPRSS2의 방해자(인히비터)- camostat mesylate를 실험적으로 사용한 결과 코로나바이러스 표면 단백질의 바이러스 입자의 전염력이 줄어드는 것을 확인할수 있었습니다. (Hoffmann et al., Cell 2020).
막 운반체에 들어간후 바이러스는 운반체와 융합하고 RNA 게놈을 세포질로 내보냅니다. 바이러스가 유전적 배열(DNA sequencing)에서 양방향(positive-sense)이기 때문에 이것은 사실상 mRNA로 역할을 하고 숙주세포 내부 장치를 이용해서 즉시 바이러스 단백질을 만들어 낼수 있습니다. 이 단백질들의 일부는 바이러스 RNA 중합효소와 함께 더 많은 RNA를 만들기 위해 복제복합체를 형성해서 더 많은 SARS-CoV-2 바이러스를 만들어서 세포밖으로 내보냅니다. 세포질내에서 양방향 RNA와 바이러스 단백질은 바이러스입자(virion)을 만들고 이것은 세포막과 결합했다가 다른세포들을 감염시키기 위해 방출됩니다.
-COVID-19의 면역반응
선천면역
SARS 와 MERS의 심각한 경우, SARS-CoV 와 MERS-CoV의 제어가 안되면 폐에서 호중구 단핵구 마크로파지를 증가시키고 이것은 면역병리와 연관있습니다. 폐에 면역세포들의 유입은 혈청 염증 사이토카인의 양을 증가시키는 사이토카인 스톰을 동반합니다. COVID-19의 경우 폐에서 호중구의 증가는 심각한 질병과 연관됩니다. COVID- 19환자들에게서 보이는 높은 혈청 염증반응은 병의 심각성과 연관되어 있고 사이토카인 스톰이 심각한 병의 병인에 들어갑니다.
적응면역
적응면역은 B세포에서 만들어지는 항체와 CD4+ CD8+ T세포와 NK세포를 포함합니다. 이 세포들은 수지상세포나 마크로파지 B세포와 같은 항원제시 세포에 의해 자극받습니다. SARS-CoV-2에 반응하는 감지가능한 체액면역반응이 있지만 방어적인 항체반응은 사람과 동물모델에서 아직 발견되지 않고 있습니다. T세포의 경우, Th1 CD4+T세포반응이 사스와 메르스를 성공적으로 조절하는데 중요합니다. CD8+ T세포반응은 감염을 조절하는데 중요하지만 너무 많을 경우 사스와 메르스에서 폐의 병을 증가시켜 원인과 결과를 구분하기 어렵게 만듭니다. 메르스의 경우 수지상세포와 마크로파지에서 항원제시를 감소시켜 적응면역의 활동성을 늦추는 것으로 보였습니다. 지금까지 연구에서는 SARS-CoV-2의 경우 이런반응은 나타나지 않습니다. COVID-19에서는 림프구감소증이 보이는데 이것은 항바이러스 반응에 의한 골수 억제에서 기인한 것으로 보고 있습니다.
다시 말하면 SARS-CoV-2는 적응면역이 제대로 작동하지 않는다는 것을 의미합니다. 침입한 바이러스에 대해서 항체가 생산되었을때, 우리 몸은 동일한 바이러스의 2차 침입을 막을 수 있습니다. 백신은 우리 몸의 시스템을 이용해서 항체를 만들게 하여 병원체의 침입을 막는데, SARS-CoV-2는 항체가 잘 만들어지지 않기 때문에 백신 생산이 어려운 것입니다.
스페인 독감때도 그렇지만 환자들은 면역세포들이 너무 강하게 반응해서(사이토카인 스톰) 혹은 바이러스의 침입을 우리 몸이 제대로 이겨내지 못해서 문제가 됩니다.
-COVID-19 임상발표
COVID-19 임상발표는 정보가 계속 덧붙여지고 있는데 현재는 중국에서 COVID-19환자들의 코호트연구를 바탕으로 하고 있습니다. COVID-19 확진환자 55924에 대한 코호트 연구 (WHO-China Joint Commission Report, 2020)에 따르면 87.9%환자는 열이 있었고 67.7%는 마른 기침 38.1%는 피로감이 있었습니다. 환자의 33.4%는 가래가 있었고 18.6%는 숨이참, 근육통이나 관절통환자는 14.8% 목아픈 환자는 13.9%, 두통은 13.6%, 오한 11.4% , 울렁거리거나 토함 5%, 코막힘 4.8% 설사 3.7%가 있었습니다.
환자의 대부분이 병이 진행되는 과정에서 열이 났지만 단지 44% 환자들만 진단시점에서 열이 난것으로 밝혀졌습니다. 한가지 증상이나 일련의 증상으로 COVID-19를 진단하거나 배제할수 없습니다. 기침이나 열 피곤함이 주로 나타나는 증상입니다. 목아픈것 코막힘, 전형적인 상기도 증상이 COVID-19환자들에게서 나타나는데 주로 나타나는 증상은 아니고 이런경우 다른 병인 예를들면 상기도감염 같은 것을 의심해 볼수 있습니다. COVID-19는 바이러스에 감염된 사람이 증상이 나타나기 전에 바이러스를 전파하기 시작하고 어떤 사람들은 무증상이고 단지 바이러스 전파자로서 역할을 하기도 합니다.
-위험 순위
우한 폐 병원의 연구에 따르면 고혈압, 당뇨, 심혈관계질환(뇌혈관포함)같은 기저질환이 COVID-19환자들의 예후와 관련된 것으로 나타났습니다. 나이가 많은 것이 COVID-19의 감염과 심각한 예후와 관련있는 독립적인 위험인자로 밝혀졌습니다. 나이가 많은 환자일수록(특히 60세이상) 치사율이 높아집니다. 치사율뿐아니라 나이많은 환자들은 ICU에 들어가는 경우도 많습니다. 젊은 사람들은 COVID-19에 덜영향을 받는 것으로 생각되지만 COVID-19로 입원하는 환자의 38%정도는 20-54세 사이에 있는 환자들입니다. 면역억제를 하고 있는 환자들은 COVID-19감염에 위험이 높고 확진시 치사율과도 관련되어 있습니다. 의료진들은 일반적으로 면역억제제를 쓰고 있는 사람들에게 주의를 주고 있습니다. 많은 질환들이 면역억제제로 치료되고 있습니다.(스테로이드 같은 것) 애초에 면역이 억제되어있는 환자들의 경우도 감염과 치사율의 위험이 높아진다는 것을 알아야합니다.
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