[김민정 칼럼] - 암이 전이할 때 세포 속에서는 어떤 일이 생기나
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작성자 관리자 작성일20-07-19 13:03 조회3,811회 댓글0건본문
글: 김민정 (김민정 한의원장)
암은 정상적인 성장과 분화 능력을 잃고 끊임없이 분열하고 증식하는 세포입니다. 전이는 암세포가 원래 처음 암이 발생했던 장소를 떠나서 혈액이나 림프조직을 타고 새로운 장소에서 암을 생성하는 것입니다. 1700년대 이전에 그리스 의사인 히포크라테스가 “carcinoma”(악성암)라는 용어를 만들었는데 crab이란 말에서 기원합니다. 1889년 Stephen Paget이라는 과학자는 “씨와 토양”이라는 개념으로 암 전이에 대해 가설을 세워 설명했습니다. 암세포에 적합한 조직(토양)으로 암(씨)가 퍼진다(전이)는 것입니다.
암이 전이 되었는지 검진하는 것은 보통 CT스캔이나 PET스캔을 이용해서 실시합니다. 암세포가 다른 정상세포에 비해 글루코즈(당)을 많이 흡수한다는 것을 이용해서 당을 많이 이용하는 세포를 찾아내어 암이 어디 전이 되었는지 알아내는 것입니다. 유방암의 경우 뼈, 뇌에 전이가 잘되고 전립선암의 경우 뼈에, 폐암(소세포암)의 경우 뼈와 뇌 간에, 피부암의 경우 뇌 간 장에, 갑상선암의 경우 뼈에, 신장암의 경우 뼈 간 갑상선에, 고환암은 간, 방광암은 뇌에 전이가 잘됩니다.
전이 단계는 1)암세포가 주변조직을 침윤해서 혈관 안으로 들어가는 것, 2)혈액 내를 돌아다니다 3)암이 자라는 조직으로 이동해서 새로운 곳에 암이 자리 잡는 것입니다. 암이 새로운 곳에 자리 잡기 전의 기간을 잠복기라고 합니다. 암의 잠복기는 암마다 특성이 다릅니다. 예를 들면 유방암의 경우 암의 초반기에 전이가 시작됩니다. 몇 년이나 몇 십 년의 잠복기 이후에 원래 암에서 떨어져 나온 암 세포가 갑자기 뼈나 폐 뇌에 전이된 상태로 나타납니다. 암생성 초반기부터 전이가 시작되는 것입니다. 대장암의 경우는 이와는 다릅니다. 대장암은 몇 년이나 몇 십 년에 걸쳐서 서서히 그 자리에서 암이 생성됩니다. 용종등 대장의 이상조직이 점점 변이하면서 주변조직을 침윤하는 암으로 변하다가 짧은 잠복기를 가지고 갑자기 간이나 폐에 전이 됩니다. 대장암의 경우 서서히 단계가 진행되기 때문에 초기에 발견해서 제거해야 전이를 막을 수 있습니다. 유방암의 경우 유방암이 생기자마자 전이가 일어나서 오랜 잠복기를 가지고 전이가 되지만 대장암의 경우 오랫동안 한곳에 머물던 암이 짧은 잠복기를 가지고 갑자기 전이가 일어나는 것입니다. 암의 종류에 따라 잠복기의 기간이 차이가 있습니다.
세포는 보통 조직(세포가 모여 있는 장소)에 고정되어 있습니다. 자기가 속한 조직을 떠나 다른 조직으로 이동하는 것(전이)은 정상적인 세포에서는 잘 일어나지 않습니다. 고정된 세포가 전이가 이루어지기 위해서 암세포는 어떤 변화가 일어날까요? 암세포는 어떤 변화를 통해 우리 몸을 돌아다닐 수 있는 능력을 얻게 되는 것일까요?
암세포는 EMT라는 과정을 거칩니다. EMT는 Epithelial to Mesenchymal Transition이라는 과정입니다. Epithelial은 우리 몸의 상피세포이고 Mesenchymal은 간엽성세포로 배아세포의 성질을 갖습니다. 상피세포가 배아세포의 성질을 갖는 세포로 성질이 바뀌는 것입니다. 이렇게 성질이 바뀐 세포는 이동을 할 수 있고 침윤 할 수 있습니다. 일반적인 정상세포가 한곳에 고정되어 있는 것과는 차이가 있습니다. 암이 전이 되는 과정이 끝나서 새로운 장기에 암세포가 정착하게 되면 이 과정을 반대로 하는 과정MET(Mesenchymal- Epithelial Transition)라는 과정을 거쳐 배아세포 같은 특성을 가진 세포가 다시 고정된 세포로 변화합니다. 일반 고정된 세포의 경우 세포와 세포사이가 단단하게 결합되어있습니다. 세포사이에 결합하고 있는 장치(세포들이 나란히 손을 잡고 있는 데 그 손들)를 E-cadherin이라고 합니다. 암세포가 전이 되기 위해서 배아세포같은 특성을 가질 때 이 손의 구조가 변해서 느슨하게 손을 잡는데 변화된 것을 N-cadherin이라고 합니다.
암세포가 전이하기 위해서 암세포자체의 특성이 변해야 되는 것 말고도 극복해야 할 장벽들이 있습니다. 세포들이 붙어있는 바닥조직(basal lamina)와 세포주변에 그물처럼 싸고 있는 결합조직(connective tissue)를 뚫고 혈관으로 들어가 혈관을 타고 다른 조직으로 이동해야 합니다. 암세포는 어떻게 바닥조직과 결합조직을 뚫을까요? 암세포가 전이하기 전에 MMP(Matrix Metalloproteinases)라는 단백질을 분해하는 효소들이 증가합니다. 이 효소들은 막에 붙어있는 것인데 보통은 이 효소들이 활동하는 것을 막는 방해자들에 의해서 활동이 억제됩니다. (TIM: Tissue Inhibitors of MMP) 암세포가 전이를 시작할 때 단백질 분해하는 효소는 증가하고 분해를 억제하는 효소는 감소하여 암세포가 바닥조직과 결합조직 장벽을 뚫고 혈관으로 침입하여 다른 조직으로 이동하는 것입니다.
이 활동은 세포 표면에 붙어있는 interin이라는 수용기(receptor)에 의해서도 조절됩니다. 인테그린은 알파와 베타 두 가지의 구조로 이루어진 수용기입니다. 인테그린은 세포와 세포사이 세포와 세포외 조직사이의 상호작용을 돕는 수용기입니다. (외부 성장인자가 세포 안으로 신호를 보내는 작용을 할 때 인테그린이 돕는 역할을 합니다.) 인테그린은 MMP유전자가 많이 발현되게 하여 암세포 전이를 돕는 역할도 합니다. (MMP유전자가 효소가 되는 과정을 돕습니다.) 암세포 전이도 두 가지 신호 전이를 돕는 신호, 전이를 억제하는 신호사이의 균형에 의해 발생합니다. 균형이 암 전이 쪽으로 기울게 되면 암세포가 전이되는 것입니다. 전이를 억제하는 유전자들은 암 발생 거의 초기부터 억제됩니다.
2000년 논문인 The Hallmarks of cancer는 이 6가지 특성과 향후 연구할 암 특성에 대해서 언급하면서 마무리 됩니다. 같은 저자들은 2011년에 Hallmarks of cancer: The next Generation이라는 제목으로 암세포의 특성에 대해서 4가지를 덧붙입니다.
1. Genome instability and mutation: 유전자 불안정성과 변이
2. Tumor-promoting inflammation: 암을 유발하는 염증
3. Deregulating cellular energetics : 세포 에너지활용의 변화(암세포는 정상세포와 다른 방식으로 에너지대사를 합니다)
4. Avoiding immune destruction : 면역파괴(면역세포가 암세포 죽이는 것)를 피함
Hallmarks of cancer: The next Generation(2011)에 쓰인 논문에서는 4가지 특성을 새롭게 덧붙이는데 전에 암세포의 특성을 일률적으로 나열했던 것과는 달리 계층을 달리해서 설명합니다. 다시 말하면 전(2000년 논문)에는 암세포의 특성을 6가지를 나열했다면 새로운 4가지 특성 중 2가지는 암세포가 일어나는 근본적인 특성을 언급합니다. 유전자 불안정성과 변이와 암을 유발하는 염증이 암을 애초에 발생하게 하는 암의 특성이라는 것입니다. 그리고 이 논문에서는 암세포의 다른 2가지 특성인 세포에너지 활용의 변화(이것을 이용해서 암전이를 검사합니다.)와 암세포가 우리 몸의 면역반응을 피하는 특성을 추가합니다.
Genome instability and mutation: 유전자 불안정성과 변이
유전자 불안정성과 변이라는 부분은 2000년 논문 끝에 저자들이 언급하고 있는 내용입니다. 사실은 유전자의 불안정성과 변이(DNA의 변이)라는 측면 때문에 우리 몸에 암이 발생한다고 해도 과언이 아닙니다. 어떻게 생각하면 인간을 포함한 생물은 이런 유전자 불안정성과 변이 때문에 필연적으로 세포가 변하고 그 과정이 오래 쌓이면 암이 발생해 죽음에 이른다고 생각할 수도 있습니다. 우리 DNA의 약점이 필연적으로 암을 발생하게 하는 것입니다.
유전자의 불안정성과 변이를 살펴보면서 1) DNA가 무엇인지 DNA가 어떻게 복제되는지 2)DNA가 잘못되었을 때 고치는 과정은 어떤 것인지 3)DNA가 단백질로 변화하는 과정과 어떤 변화가 일어나서 그 과정에서 암이 발생할 수 있는지 4)DNA가 단백질이 되는 것을 조절하는 단백질로 발현되지 않는 DNA의 조절부분은 어떤 것이 있는지 5)암세포와 돌연변이와 진화는 어떤 관련이 있는지 살펴보겠습니다.
DNA가 무엇이고 DNA는 어떻게 복제되는가
-DNA
우리는 부모님을 닮습니다. 이렇게 전 세대에서 다음세대로 이어지는 현상을 유전이라고 합니다. 부모님의 어떤 물질이 우리에게 전해져서 부모님과 비슷한 형상(유전형질)을 갖게 되는 것일까요? 전세대의 특성이 다음세대로 이어지도록 하는 물질을 유전자라고 하고 이것을 DNA라고 합니다. 20세기 중엽까지 유전자의 본질이 알려지지 않아서 사람들은 유전자를 생명체의 특징을 결정하는 인자 정도로 모호하게 알고 있었습니다. 그러다가 세포의 핵이 발견되고 이 핵 안에 염색체라는 염색이 잘 되는 물체가 있음을 알게 되었습니다. 그리고 이 염색체가 유전을 결정하는 DNA를 포함하고 있다는 것을 알게 되었습니다. DNA는 긴 실모양의 물질이고 이것이 염색체 안에 여러 단계로 접혀지고 뭉쳐져 있습니다. DNA의 뭉치가 염색체인 것입니다.
우리가 유전이라고 부르는 세대 간에 전달되는 정보는 바로 DNA 안에 들어 있는 것입니다.
DNA는 기본적으로 H, C, N, O, P로 이루어진 뉴클레오티드의 사슬입니다. 뉴클레오티드는 DNA의 기본구성 단위로 당(Sugar), 염기(Nitrogenous base), 인산기(Phosphate)로 구성되어 있습니다. 참고로 인산기 때문에 DNA는 전체적으로 음전하를 띕니다. 뉴클레오티드-당+염기(아데닌, 구아닌, 시토신, 티민)+인산기 이런 유전 정보는 DNA의 네가지 구성 요소 아데닌 (adenine, A), 구아닌 (guanine,G), 시토신 (cytosine,C), 티민 (thymine, T)으로 이루어집니다. 즉 생명의 유전정보는 4가지 정보만을 조합해서 해서 만들어 지는 것입니다.
DNA는 실처럼 생겼지만 그 것을 자세히 조사하면 특정한 입체 구조를 갖습니다, 그것이 바로 이중 나선 구조입니다. 앞서 설명한 4가지 요소(아데닌, 구아닌, 시토신, 티민)를 통칭하여 염기라고 합니다. 이 각각의 염기는 당 성분과 인산 성분과 합쳐져 뉴클레오티드라 는 물질이 됩니다. 즉 DNA의 단위체는 뉴클레오티드이고 이것이 계속 연결되어져서 실모양의 DNA를 만드는 것입니다. 그런데 이 단위체는 쌍으로 존재합니다, 그리고 이 쌍은 특이하게도 T는 A와, G는 C와만 결합하여 전체적으로 이중가닥을 이룹니다. 이 이중가닥은 또 꼬여 있어서 DNA를 이중나선이라고 부릅니다. 다시 설명하면 한 가닥의 A는 상대 가닥의 T와 짝짓고 G와 C는 짝을 지어 이중나선 구조를 이루게 되며 이들의 한 가닥의 서열에 따라 다른 가닥의 서열이 자동적으로 결정됩니다. 그리고 이러한 서열은 생명체의 유전 정보를 담게 되는 것입니다.
-DNA복제
세포가 세포분열하기 전에 유전물질인 DNA는 복제 되어야 합니다. 그래서 각 세포들은 유전정보를 가지게 되고 그 유전 정보에 따라 단백질을 만들어 냅니다. 먼저 DNA를 구성하는 두 가닥의 사슬이 분리되어 분리된 사슬이 각각 주형(기준이 되는 형태)이 되고, 상보적인 염기(짝이 되는 염기 T-A, G-C)를 가진 뉴클레오타이드가 주형 가닥에 붙어서 그 사슬이 쭉 이어지면 새로운 DNA가닥이 복제 되는 것입니다.
DNA가 잘못되었을 때 고치는 과정은 어떤 것인가
DNA는 이런 식으로 계속 복제가 됩니다. 그리고 DNA는 전사라는 과정을 통해서 단백질이 됩니다. 단백질은 우리세포사이의 신호전달을 담당하기도 하고 우리 몸의 구조를 이루기도 합니다. DNA에 담겨있는 유전 정보에 따라 신호가 전달되고 형체가 만들어지는 것입니다. DNA는 여러 번 복제가 되고 전사가 되면서 변이가 일어납니다. DNA는 복사가능 한 책 같은 것입니다. 복사하는 과정에서 오류가 일어나는 것입니다. DNA를 구성하고 있는 물질들은 외부 물질에 반응을 잘합니다. 다시 말해서 외부물질이나 자극이 오면 DNA변이가 잘 일어납니다. 마치 원본책(DNA)에 글자가 자꾸 바뀌어서 복사물에 오류가 생기는 것과 같습니다. 자외선이나 방사선, 발암물질 같은 것들이 DNA변이를 일으킵니다. 물론 이런 외부물질 말고 세포내부에서 일어나는 생리적 반응에 의해서도 DNA변이가 발생하기도 합니다. 이런 경우 DNA를 고치는 시스템이 우리 몸 안에 있습니다. DNA변이는 지속적으로 발생하는데(외부요인이나 내부요인으로) 그것을 고치는 시스템이 계속 고치다가 고치는 것보다 DNA변이가 더 많아지면 암이 발생하게 됩니다. 혹은 DNA를 고치는 시스템 자체에 문제가 생기면 세포변이가 일어나고 암이 생깁니다. DNA변이는 DNA를 이루고 있는 염기서열 자체에 변화가 생기거나(예를 들면 C가T로 바뀐다던지-->자외선손상으로 많이 발생합니다.) DNA뼈대를 이루고 있는 구조에 새로운 물질이 붙거나 뼈대가 잘라지는 경우도 있습니다. DNA복제하는 과정에서 짝이 아닌 엉뚱한 염기서열이 붙는 경우도 있습니다. 아니면 복제하는 과정에서 염기를 빠뜨리거나 없는데 잘못해서 반복해 붙이거나 해서 변이가 일어납니다.
이 경우 NER(Nucleotide Excision Repair)이나 BER(Base Excision Repair)같은 시스템 등이 작동하여 잘못된 부분을 잘라내고 다시 고칩니다. Base-excision repair (염기-절단 회복), Nucleotide-excision repair (뉴클레오타이드-절단 회복), Mismatch repair (미스매치 회복)입니다.
DNA염기에 화학적인 변형이 일어나면 BER, MMR, NER 같은 DNA회복 과정이 일어납니다. BER같은 경우 각각 염기의 짝이 잘못되었는지 살펴보다가 한군데 잘못된 데가 있으면 그 부분을 들어내고 정상적인 것으로 다시 바꾸어 놓습니다. NER의 경우는 DNA두 가닥이 불룩 튀어나온 부분을 감지해서 그 양쪽을 절단하여 정상적인 DNA가닥으로 교체합니다. DNA 두 가닥은 염기가 안쪽에 바깥쪽으로 당과 인산이 나와 있고 당과 인산이 나와 있는 부분은 길게 연결되어있습니다. 이것을 sugar-phosphate backbone이라고 하는데 여기에 화학물질이 붙는 경우가 있습니다. 이경우도 NER의 과정으로 불룩 나온 부분을 정상적으로 교체합니다. sugar-phosphate backbone이 DNA사슬이 복제되면서 갈라지는데 그 과정에서 두 가닥이 잘라지는 경우가 생깁니다. 이 경우 homologous repair나 non homologous end joining의 방식으로 잘라진 가닥을 보충합니다. 이 과정에서 BRCA1, 2등의 단백질이 사용되는데 만약 유전자 돌연변이로 인해(혹은 부모로부터 유전자 돌연변이를 물려받아) RCA1,2 단백질이 변형되어 DNA 두 가닥이 잘라진 것이 제대로 회복이 안 되면 암이 생길 확률이 높아지고 특히 유방암과 자궁암의 위험이 높아집니다.
DNA를 고치는 시스템이 문제가 생겼을 때 암이 발생한다는 것은 1866년 Paul Broca의 논문에서 처음 밝히고 있습니다. Paul Broca의 부인의 가족들이 젊은 나이에 유방암이나 자궁암이 많이 걸리는 것이었습니다. 이것은 후에 밝혀졌는데 BRCA1/ BRCA2라는 DNA손상을 고치는 프로그램이 유전적으로 문제가 있는 경우 였습니다. (안젤리나 졸리도 이런 유전적 문제가 있어서 유방과 자궁을 절제한 것으로 이야기되고 있습니다.) BRCA2의 돌연변이가 생기면 쥐의 유전자가 저런 식으로 변형이 오는 것을 눈으로 확인할 수 있습니다. MMR의 경우 DNA가 복제되는 동안 잘못된 염기를 바로잡는 과정인데 이 과정에 관여하는 단백질에 유전자 돌연변이가 생긴 경우 불안정하게 DNA염기 서열이 반복됩니다.(예를 들면 CACACA가 2번 반복될 것이 3번 반복되는 등의 변화) 이것을 microsatellite instability라고 하고 뒤에서 살펴보겠지만 가족적으로 돌연변이가 생기는 대장암의 경우 이 유전자 돌연변이를 가지고 있습니다.
DNA손상을 감지하고 손상된 세포가 분열하는 것을 멈추게 하고 손상된 세포를 죽게 하거나 고치는 역할을 하는 거의 가장 중요한 물질은 p53입니다. 많은 암이 p53에 문제가 생겼을 때 발생합니다. (p53이 유전적으로 문제가 생기면 그 가족들은 각종 암이 발생하는데 이것을Li-Fraument 유전암 신드롬 이라고 합니다.) p53은 유전자의 수호자라는 별칭도 있는데 암 억제인자의 대표적인 것으로 꼽힙니다. p53은 세포에 주어지는 여러 가지 스트레스에 반응해서도 활동합니다. 현재 암 치료는 화학요법이나 방사선요법으로 세포를 손상시켜 암세포를 죽게 하는데 그 과정에서 가장 중요한 역할을 하는 것이 p53입니다.(세포죽음에서 언급했지만 세포손상이 너무 심해서 고칠 수 없는 세포는 p53이 죽게 합니다.)
DNA가 단백질로 변화하는 과정과 어떤 변화가 일어나서 그 과정에서 암이 발생할 수 있는가
-DNA가 단백질로
DNA는 세포의 핵 속에 있는데, 어떤 단백질을 만들어 낼 지에 대한 유전 정보를 담고 있습니다. 이렇게 DNA는 단백질 정보를 가지고 있지만 함부로 다루다가 손상되면 회복되기 어렵기 때문에 DNA를 직접 이용하지 않고 대신 DNA의 유전 정보를 복사한 RNA를 생성하여 이를 이용합니다. 이 과정을 전사라고 하며 이렇게 전사된 RNA를 특별히 mRNA라고 부릅니다. 비유를 하자면 DNA는 제품 설계도의 원본이며 mRNA는 설계도를 복사한 사본에 해당합니다. 설계도의 원본(DNA)은 보호를 위하여 안전한 금고 내부에 보관되어 있고, 만약 이 설계도를 생산 공장으로 운반하려면 원본을 금고에서 직접 꺼내는 것이 아니라 금고 안에서 복사된 사본(mRNA)을 꺼내는 것입니다. 아무튼, 이렇게 전사된 mRNA가 핵(DNA 저장금고)사이 공간을 지나 핵 밖으로 이동하면 리보솜(ribosome)이 mRNA에 부착됩니다. 리보솜은 mRNA에 붙어서 유전정보에 맞는 단백질을 생산하게 하는 것입니다. 리보솜에 mRNA가 부착되면 가져온 유전정보에 맞는 아미노산만 차례대로 붙게 됩니다. 이러한 아미노산을 가져오는 운반체 구실을 하는 것이 tRNA입니다.
1. DNA로부터 전사(transcription) 과정을 통해 mRNA 생산.
2. mRNA가 핵공을 지나 핵 밖(세포질)으로 이동.
3. 리보솜(ribosome)이 mRNA에 부착, tRNA(transfer RNA)에 실려 온 아미노산(amino acid)을 유전정보에 맞게 붙이는 번역 과정 시작.
4. 아미노산이 펩타이드 결합을 하며 아미노산으로 이루어진 사슬(폴리펩타이드)이 만들어짐.
5. 폴리펩타이트가 가공 과정을 거쳐 단백질 완성.
이것은 센트럴 도그마라는 것의 일부분입니다. 프랜시스 크릭이 1958년에 발표한 이론으로서 DNA는 복제(Replication)를 하고, 이때 복제된 DNA 중 하나를 틀로 삼아 전사(Transcription)하면 RNA가 되며, RNA를 번역(Translation)하면 단백질(protein)이 된다는 이론입니다.(DNA-->RNA-->단백질) 크릭이 제안한 최초 개념은 유전정보의 방향은 항상 DNA에서 RNA를 통해 단백질을 향한 일방향으로만 흐르며, 반대의 경우는 없다는 것이었지만, 그 정도는 아니었고, 수정을 통해 거꾸로도 영향을 준다는 것이 알려졌습니다. (RNA가 DNA에 영향을 준다거나 단백질이 RNA나 DNA에 영향을 준다는 것입니다.)
-DNA가 단백질로 변하는 과정에서 어떻게 암이 생기나 (epigenetic change)
:DNA발현과정에서의 문제가 암을 일으킨다.
유전자의 변이가 암을 일으킨다는 것은 많이 알려진 사실입니다. 하지만 유전자 자체에 문제가 생기지 않아도 암이 발생할 수 있습니다. 다시 말해서 DNA자체에 문제가 없더라도 암이 발생할 수 있습니다. 유전자 변이 없이 어떻게 암이 발생하는 것일까요? DNA에 있는 유전정보가 단백질로 발현되는 것은 많은 조절을 받는 과정입니다. 어떤 유전인자가 더 발현되게 하는지 어떤 자극이 오면 발현되지 않게 하는지 조절하는 시스템이 있습니다. 이 시스템 자체도 유전입니다. 다시 말하면 우리는 부모님으로부터 DNA를 물려 받았을 뿐 아니라 DNA가 발현되는 것(실제로 나타나게 하는 조절시스템)도 물려받은 것입니다. 부모님과 생긴 모양이 비슷한 것은 DNA유전자(지도)뿐 아니라 지도대로 그림(단백질)을 그리는 방법도 물려받았기 때문입니다.
이 과정 중 가장 대표적인 것이 DNA메틸화입니다. 메틸화가 되어 DNA가 뭉쳐져있으면 유전자가 RNA로 전사(복사)되지 않습니다. DNA의 메틸화는 기본적으로 전사(DNA-->RNA)가 억제되도록 유전자 발현을 조절하는 것입니다. 말 그대로 DNA염기에 메틸기가 붙는 것입니다. 이 때 메틸화된 DNA는 전사를 억제하는 단백질들이 활발하게 활동하게 하고, 그에 따라 메틸화된 유전자가 단백질로 발현되는 과정이 억제되는 것입니다. 이런 과정을 통해서 DNA안에 있는 유전인자들이 실제로 단백질로 발현되는 것을 조절하는 것입니다. 이 과정 또한 세대 간 유전이 됩니다. DNA 메틸화는 유전자의 발현에 깊게 관여되어 있어 만약 잘못되었을 경우 질병으로 이어질 수 있습니다. 유전자의 발현을 조절한다는 점에서 DNA 메틸화는 암과도 연관이 깊습니다. 세포는 당연히 그 자신의 세포분열을 조절해야 할 필요가 있으므로 세포는 자신의 세포분열을 조절하는 방법을 가지고 있습니다. 그런데 DNA 메틸화과정에 문제가 생겨 그 과정에 관여하는 어떤 효소(촉진물질) 하나가 과하게 생성되거나 적어지게 되고 그로 인해 분열을 멈추어야 할 세포가 그냥 분열하게 된다면 병이 생기게 됩니다. 그리고 DNA 메틸화는 복제 시 그대로 유지되기 때문에 이 같은 과정은 한번 생기면 계속 반복되게 됩니다. DNA 메틸화가 과도하게 일어나게 되면, 돌연변이가 일어날 확률이 매우 높아지고 이로 인한 돌연변이로 암이 발생할 수도 있습니다.
암세포를 관찰한 연구에 따르면, 암세포에서 나타나는 비정상적인 메틸화로는 두 가지 유형이 있음을 알 수 있습니다. 첫째, 전체적인 저메틸화(Hypomethylation), 둘째, 특정 부위(CpG island)의 과메틸화(Hypermethylation)입니다. 메틸화는 유전자의 발현 정도를 조절하므로 비정상적인 메틸화가 세포분열 주기에 영향을 미쳐 암을 발생시킵니다. 구체적으로 살펴보면 주로 1)세포분열을 촉진하는 암 유발 유전자(oncogene)의 과활성화, 세포분열을 억제하는 암 억제 유전자(tumor suppresor gene)의 비활성화, 3)세포분열 주기를 관리하고 있는 시스템의 균형을 무너뜨려 암을 발생시키는 것으로 세 가지가 있을 수 있습니다. 이런 과정을 통해 암을 일으키는 것은 연구 결과에 따르면 암 유발 유전자를 활성화시키는 것보다는 암 억제 유전자 비활성화 시키는 것을 통해 더 많이 이루어진다고 합니다.
월간암 인터넷뉴스
암은 정상적인 성장과 분화 능력을 잃고 끊임없이 분열하고 증식하는 세포입니다. 전이는 암세포가 원래 처음 암이 발생했던 장소를 떠나서 혈액이나 림프조직을 타고 새로운 장소에서 암을 생성하는 것입니다. 1700년대 이전에 그리스 의사인 히포크라테스가 “carcinoma”(악성암)라는 용어를 만들었는데 crab이란 말에서 기원합니다. 1889년 Stephen Paget이라는 과학자는 “씨와 토양”이라는 개념으로 암 전이에 대해 가설을 세워 설명했습니다. 암세포에 적합한 조직(토양)으로 암(씨)가 퍼진다(전이)는 것입니다.
암이 전이 되었는지 검진하는 것은 보통 CT스캔이나 PET스캔을 이용해서 실시합니다. 암세포가 다른 정상세포에 비해 글루코즈(당)을 많이 흡수한다는 것을 이용해서 당을 많이 이용하는 세포를 찾아내어 암이 어디 전이 되었는지 알아내는 것입니다. 유방암의 경우 뼈, 뇌에 전이가 잘되고 전립선암의 경우 뼈에, 폐암(소세포암)의 경우 뼈와 뇌 간에, 피부암의 경우 뇌 간 장에, 갑상선암의 경우 뼈에, 신장암의 경우 뼈 간 갑상선에, 고환암은 간, 방광암은 뇌에 전이가 잘됩니다.
전이 단계는 1)암세포가 주변조직을 침윤해서 혈관 안으로 들어가는 것, 2)혈액 내를 돌아다니다 3)암이 자라는 조직으로 이동해서 새로운 곳에 암이 자리 잡는 것입니다. 암이 새로운 곳에 자리 잡기 전의 기간을 잠복기라고 합니다. 암의 잠복기는 암마다 특성이 다릅니다. 예를 들면 유방암의 경우 암의 초반기에 전이가 시작됩니다. 몇 년이나 몇 십 년의 잠복기 이후에 원래 암에서 떨어져 나온 암 세포가 갑자기 뼈나 폐 뇌에 전이된 상태로 나타납니다. 암생성 초반기부터 전이가 시작되는 것입니다. 대장암의 경우는 이와는 다릅니다. 대장암은 몇 년이나 몇 십 년에 걸쳐서 서서히 그 자리에서 암이 생성됩니다. 용종등 대장의 이상조직이 점점 변이하면서 주변조직을 침윤하는 암으로 변하다가 짧은 잠복기를 가지고 갑자기 간이나 폐에 전이 됩니다. 대장암의 경우 서서히 단계가 진행되기 때문에 초기에 발견해서 제거해야 전이를 막을 수 있습니다. 유방암의 경우 유방암이 생기자마자 전이가 일어나서 오랜 잠복기를 가지고 전이가 되지만 대장암의 경우 오랫동안 한곳에 머물던 암이 짧은 잠복기를 가지고 갑자기 전이가 일어나는 것입니다. 암의 종류에 따라 잠복기의 기간이 차이가 있습니다.
세포는 보통 조직(세포가 모여 있는 장소)에 고정되어 있습니다. 자기가 속한 조직을 떠나 다른 조직으로 이동하는 것(전이)은 정상적인 세포에서는 잘 일어나지 않습니다. 고정된 세포가 전이가 이루어지기 위해서 암세포는 어떤 변화가 일어날까요? 암세포는 어떤 변화를 통해 우리 몸을 돌아다닐 수 있는 능력을 얻게 되는 것일까요?
암세포는 EMT라는 과정을 거칩니다. EMT는 Epithelial to Mesenchymal Transition이라는 과정입니다. Epithelial은 우리 몸의 상피세포이고 Mesenchymal은 간엽성세포로 배아세포의 성질을 갖습니다. 상피세포가 배아세포의 성질을 갖는 세포로 성질이 바뀌는 것입니다. 이렇게 성질이 바뀐 세포는 이동을 할 수 있고 침윤 할 수 있습니다. 일반적인 정상세포가 한곳에 고정되어 있는 것과는 차이가 있습니다. 암이 전이 되는 과정이 끝나서 새로운 장기에 암세포가 정착하게 되면 이 과정을 반대로 하는 과정MET(Mesenchymal- Epithelial Transition)라는 과정을 거쳐 배아세포 같은 특성을 가진 세포가 다시 고정된 세포로 변화합니다. 일반 고정된 세포의 경우 세포와 세포사이가 단단하게 결합되어있습니다. 세포사이에 결합하고 있는 장치(세포들이 나란히 손을 잡고 있는 데 그 손들)를 E-cadherin이라고 합니다. 암세포가 전이 되기 위해서 배아세포같은 특성을 가질 때 이 손의 구조가 변해서 느슨하게 손을 잡는데 변화된 것을 N-cadherin이라고 합니다.
암세포가 전이하기 위해서 암세포자체의 특성이 변해야 되는 것 말고도 극복해야 할 장벽들이 있습니다. 세포들이 붙어있는 바닥조직(basal lamina)와 세포주변에 그물처럼 싸고 있는 결합조직(connective tissue)를 뚫고 혈관으로 들어가 혈관을 타고 다른 조직으로 이동해야 합니다. 암세포는 어떻게 바닥조직과 결합조직을 뚫을까요? 암세포가 전이하기 전에 MMP(Matrix Metalloproteinases)라는 단백질을 분해하는 효소들이 증가합니다. 이 효소들은 막에 붙어있는 것인데 보통은 이 효소들이 활동하는 것을 막는 방해자들에 의해서 활동이 억제됩니다. (TIM: Tissue Inhibitors of MMP) 암세포가 전이를 시작할 때 단백질 분해하는 효소는 증가하고 분해를 억제하는 효소는 감소하여 암세포가 바닥조직과 결합조직 장벽을 뚫고 혈관으로 침입하여 다른 조직으로 이동하는 것입니다.
이 활동은 세포 표면에 붙어있는 interin이라는 수용기(receptor)에 의해서도 조절됩니다. 인테그린은 알파와 베타 두 가지의 구조로 이루어진 수용기입니다. 인테그린은 세포와 세포사이 세포와 세포외 조직사이의 상호작용을 돕는 수용기입니다. (외부 성장인자가 세포 안으로 신호를 보내는 작용을 할 때 인테그린이 돕는 역할을 합니다.) 인테그린은 MMP유전자가 많이 발현되게 하여 암세포 전이를 돕는 역할도 합니다. (MMP유전자가 효소가 되는 과정을 돕습니다.) 암세포 전이도 두 가지 신호 전이를 돕는 신호, 전이를 억제하는 신호사이의 균형에 의해 발생합니다. 균형이 암 전이 쪽으로 기울게 되면 암세포가 전이되는 것입니다. 전이를 억제하는 유전자들은 암 발생 거의 초기부터 억제됩니다.
2000년 논문인 The Hallmarks of cancer는 이 6가지 특성과 향후 연구할 암 특성에 대해서 언급하면서 마무리 됩니다. 같은 저자들은 2011년에 Hallmarks of cancer: The next Generation이라는 제목으로 암세포의 특성에 대해서 4가지를 덧붙입니다.
1. Genome instability and mutation: 유전자 불안정성과 변이
2. Tumor-promoting inflammation: 암을 유발하는 염증
3. Deregulating cellular energetics : 세포 에너지활용의 변화(암세포는 정상세포와 다른 방식으로 에너지대사를 합니다)
4. Avoiding immune destruction : 면역파괴(면역세포가 암세포 죽이는 것)를 피함
Hallmarks of cancer: The next Generation(2011)에 쓰인 논문에서는 4가지 특성을 새롭게 덧붙이는데 전에 암세포의 특성을 일률적으로 나열했던 것과는 달리 계층을 달리해서 설명합니다. 다시 말하면 전(2000년 논문)에는 암세포의 특성을 6가지를 나열했다면 새로운 4가지 특성 중 2가지는 암세포가 일어나는 근본적인 특성을 언급합니다. 유전자 불안정성과 변이와 암을 유발하는 염증이 암을 애초에 발생하게 하는 암의 특성이라는 것입니다. 그리고 이 논문에서는 암세포의 다른 2가지 특성인 세포에너지 활용의 변화(이것을 이용해서 암전이를 검사합니다.)와 암세포가 우리 몸의 면역반응을 피하는 특성을 추가합니다.
Genome instability and mutation: 유전자 불안정성과 변이
유전자 불안정성과 변이라는 부분은 2000년 논문 끝에 저자들이 언급하고 있는 내용입니다. 사실은 유전자의 불안정성과 변이(DNA의 변이)라는 측면 때문에 우리 몸에 암이 발생한다고 해도 과언이 아닙니다. 어떻게 생각하면 인간을 포함한 생물은 이런 유전자 불안정성과 변이 때문에 필연적으로 세포가 변하고 그 과정이 오래 쌓이면 암이 발생해 죽음에 이른다고 생각할 수도 있습니다. 우리 DNA의 약점이 필연적으로 암을 발생하게 하는 것입니다.
유전자의 불안정성과 변이를 살펴보면서 1) DNA가 무엇인지 DNA가 어떻게 복제되는지 2)DNA가 잘못되었을 때 고치는 과정은 어떤 것인지 3)DNA가 단백질로 변화하는 과정과 어떤 변화가 일어나서 그 과정에서 암이 발생할 수 있는지 4)DNA가 단백질이 되는 것을 조절하는 단백질로 발현되지 않는 DNA의 조절부분은 어떤 것이 있는지 5)암세포와 돌연변이와 진화는 어떤 관련이 있는지 살펴보겠습니다.
DNA가 무엇이고 DNA는 어떻게 복제되는가
-DNA
우리는 부모님을 닮습니다. 이렇게 전 세대에서 다음세대로 이어지는 현상을 유전이라고 합니다. 부모님의 어떤 물질이 우리에게 전해져서 부모님과 비슷한 형상(유전형질)을 갖게 되는 것일까요? 전세대의 특성이 다음세대로 이어지도록 하는 물질을 유전자라고 하고 이것을 DNA라고 합니다. 20세기 중엽까지 유전자의 본질이 알려지지 않아서 사람들은 유전자를 생명체의 특징을 결정하는 인자 정도로 모호하게 알고 있었습니다. 그러다가 세포의 핵이 발견되고 이 핵 안에 염색체라는 염색이 잘 되는 물체가 있음을 알게 되었습니다. 그리고 이 염색체가 유전을 결정하는 DNA를 포함하고 있다는 것을 알게 되었습니다. DNA는 긴 실모양의 물질이고 이것이 염색체 안에 여러 단계로 접혀지고 뭉쳐져 있습니다. DNA의 뭉치가 염색체인 것입니다.
우리가 유전이라고 부르는 세대 간에 전달되는 정보는 바로 DNA 안에 들어 있는 것입니다.
DNA는 기본적으로 H, C, N, O, P로 이루어진 뉴클레오티드의 사슬입니다. 뉴클레오티드는 DNA의 기본구성 단위로 당(Sugar), 염기(Nitrogenous base), 인산기(Phosphate)로 구성되어 있습니다. 참고로 인산기 때문에 DNA는 전체적으로 음전하를 띕니다. 뉴클레오티드-당+염기(아데닌, 구아닌, 시토신, 티민)+인산기 이런 유전 정보는 DNA의 네가지 구성 요소 아데닌 (adenine, A), 구아닌 (guanine,G), 시토신 (cytosine,C), 티민 (thymine, T)으로 이루어집니다. 즉 생명의 유전정보는 4가지 정보만을 조합해서 해서 만들어 지는 것입니다.
DNA는 실처럼 생겼지만 그 것을 자세히 조사하면 특정한 입체 구조를 갖습니다, 그것이 바로 이중 나선 구조입니다. 앞서 설명한 4가지 요소(아데닌, 구아닌, 시토신, 티민)를 통칭하여 염기라고 합니다. 이 각각의 염기는 당 성분과 인산 성분과 합쳐져 뉴클레오티드라 는 물질이 됩니다. 즉 DNA의 단위체는 뉴클레오티드이고 이것이 계속 연결되어져서 실모양의 DNA를 만드는 것입니다. 그런데 이 단위체는 쌍으로 존재합니다, 그리고 이 쌍은 특이하게도 T는 A와, G는 C와만 결합하여 전체적으로 이중가닥을 이룹니다. 이 이중가닥은 또 꼬여 있어서 DNA를 이중나선이라고 부릅니다. 다시 설명하면 한 가닥의 A는 상대 가닥의 T와 짝짓고 G와 C는 짝을 지어 이중나선 구조를 이루게 되며 이들의 한 가닥의 서열에 따라 다른 가닥의 서열이 자동적으로 결정됩니다. 그리고 이러한 서열은 생명체의 유전 정보를 담게 되는 것입니다.
-DNA복제
세포가 세포분열하기 전에 유전물질인 DNA는 복제 되어야 합니다. 그래서 각 세포들은 유전정보를 가지게 되고 그 유전 정보에 따라 단백질을 만들어 냅니다. 먼저 DNA를 구성하는 두 가닥의 사슬이 분리되어 분리된 사슬이 각각 주형(기준이 되는 형태)이 되고, 상보적인 염기(짝이 되는 염기 T-A, G-C)를 가진 뉴클레오타이드가 주형 가닥에 붙어서 그 사슬이 쭉 이어지면 새로운 DNA가닥이 복제 되는 것입니다.
DNA가 잘못되었을 때 고치는 과정은 어떤 것인가
DNA는 이런 식으로 계속 복제가 됩니다. 그리고 DNA는 전사라는 과정을 통해서 단백질이 됩니다. 단백질은 우리세포사이의 신호전달을 담당하기도 하고 우리 몸의 구조를 이루기도 합니다. DNA에 담겨있는 유전 정보에 따라 신호가 전달되고 형체가 만들어지는 것입니다. DNA는 여러 번 복제가 되고 전사가 되면서 변이가 일어납니다. DNA는 복사가능 한 책 같은 것입니다. 복사하는 과정에서 오류가 일어나는 것입니다. DNA를 구성하고 있는 물질들은 외부 물질에 반응을 잘합니다. 다시 말해서 외부물질이나 자극이 오면 DNA변이가 잘 일어납니다. 마치 원본책(DNA)에 글자가 자꾸 바뀌어서 복사물에 오류가 생기는 것과 같습니다. 자외선이나 방사선, 발암물질 같은 것들이 DNA변이를 일으킵니다. 물론 이런 외부물질 말고 세포내부에서 일어나는 생리적 반응에 의해서도 DNA변이가 발생하기도 합니다. 이런 경우 DNA를 고치는 시스템이 우리 몸 안에 있습니다. DNA변이는 지속적으로 발생하는데(외부요인이나 내부요인으로) 그것을 고치는 시스템이 계속 고치다가 고치는 것보다 DNA변이가 더 많아지면 암이 발생하게 됩니다. 혹은 DNA를 고치는 시스템 자체에 문제가 생기면 세포변이가 일어나고 암이 생깁니다. DNA변이는 DNA를 이루고 있는 염기서열 자체에 변화가 생기거나(예를 들면 C가T로 바뀐다던지-->자외선손상으로 많이 발생합니다.) DNA뼈대를 이루고 있는 구조에 새로운 물질이 붙거나 뼈대가 잘라지는 경우도 있습니다. DNA복제하는 과정에서 짝이 아닌 엉뚱한 염기서열이 붙는 경우도 있습니다. 아니면 복제하는 과정에서 염기를 빠뜨리거나 없는데 잘못해서 반복해 붙이거나 해서 변이가 일어납니다.
이 경우 NER(Nucleotide Excision Repair)이나 BER(Base Excision Repair)같은 시스템 등이 작동하여 잘못된 부분을 잘라내고 다시 고칩니다. Base-excision repair (염기-절단 회복), Nucleotide-excision repair (뉴클레오타이드-절단 회복), Mismatch repair (미스매치 회복)입니다.
DNA염기에 화학적인 변형이 일어나면 BER, MMR, NER 같은 DNA회복 과정이 일어납니다. BER같은 경우 각각 염기의 짝이 잘못되었는지 살펴보다가 한군데 잘못된 데가 있으면 그 부분을 들어내고 정상적인 것으로 다시 바꾸어 놓습니다. NER의 경우는 DNA두 가닥이 불룩 튀어나온 부분을 감지해서 그 양쪽을 절단하여 정상적인 DNA가닥으로 교체합니다. DNA 두 가닥은 염기가 안쪽에 바깥쪽으로 당과 인산이 나와 있고 당과 인산이 나와 있는 부분은 길게 연결되어있습니다. 이것을 sugar-phosphate backbone이라고 하는데 여기에 화학물질이 붙는 경우가 있습니다. 이경우도 NER의 과정으로 불룩 나온 부분을 정상적으로 교체합니다. sugar-phosphate backbone이 DNA사슬이 복제되면서 갈라지는데 그 과정에서 두 가닥이 잘라지는 경우가 생깁니다. 이 경우 homologous repair나 non homologous end joining의 방식으로 잘라진 가닥을 보충합니다. 이 과정에서 BRCA1, 2등의 단백질이 사용되는데 만약 유전자 돌연변이로 인해(혹은 부모로부터 유전자 돌연변이를 물려받아) RCA1,2 단백질이 변형되어 DNA 두 가닥이 잘라진 것이 제대로 회복이 안 되면 암이 생길 확률이 높아지고 특히 유방암과 자궁암의 위험이 높아집니다.
DNA를 고치는 시스템이 문제가 생겼을 때 암이 발생한다는 것은 1866년 Paul Broca의 논문에서 처음 밝히고 있습니다. Paul Broca의 부인의 가족들이 젊은 나이에 유방암이나 자궁암이 많이 걸리는 것이었습니다. 이것은 후에 밝혀졌는데 BRCA1/ BRCA2라는 DNA손상을 고치는 프로그램이 유전적으로 문제가 있는 경우 였습니다. (안젤리나 졸리도 이런 유전적 문제가 있어서 유방과 자궁을 절제한 것으로 이야기되고 있습니다.) BRCA2의 돌연변이가 생기면 쥐의 유전자가 저런 식으로 변형이 오는 것을 눈으로 확인할 수 있습니다. MMR의 경우 DNA가 복제되는 동안 잘못된 염기를 바로잡는 과정인데 이 과정에 관여하는 단백질에 유전자 돌연변이가 생긴 경우 불안정하게 DNA염기 서열이 반복됩니다.(예를 들면 CACACA가 2번 반복될 것이 3번 반복되는 등의 변화) 이것을 microsatellite instability라고 하고 뒤에서 살펴보겠지만 가족적으로 돌연변이가 생기는 대장암의 경우 이 유전자 돌연변이를 가지고 있습니다.
DNA손상을 감지하고 손상된 세포가 분열하는 것을 멈추게 하고 손상된 세포를 죽게 하거나 고치는 역할을 하는 거의 가장 중요한 물질은 p53입니다. 많은 암이 p53에 문제가 생겼을 때 발생합니다. (p53이 유전적으로 문제가 생기면 그 가족들은 각종 암이 발생하는데 이것을Li-Fraument 유전암 신드롬 이라고 합니다.) p53은 유전자의 수호자라는 별칭도 있는데 암 억제인자의 대표적인 것으로 꼽힙니다. p53은 세포에 주어지는 여러 가지 스트레스에 반응해서도 활동합니다. 현재 암 치료는 화학요법이나 방사선요법으로 세포를 손상시켜 암세포를 죽게 하는데 그 과정에서 가장 중요한 역할을 하는 것이 p53입니다.(세포죽음에서 언급했지만 세포손상이 너무 심해서 고칠 수 없는 세포는 p53이 죽게 합니다.)
DNA가 단백질로 변화하는 과정과 어떤 변화가 일어나서 그 과정에서 암이 발생할 수 있는가
-DNA가 단백질로
DNA는 세포의 핵 속에 있는데, 어떤 단백질을 만들어 낼 지에 대한 유전 정보를 담고 있습니다. 이렇게 DNA는 단백질 정보를 가지고 있지만 함부로 다루다가 손상되면 회복되기 어렵기 때문에 DNA를 직접 이용하지 않고 대신 DNA의 유전 정보를 복사한 RNA를 생성하여 이를 이용합니다. 이 과정을 전사라고 하며 이렇게 전사된 RNA를 특별히 mRNA라고 부릅니다. 비유를 하자면 DNA는 제품 설계도의 원본이며 mRNA는 설계도를 복사한 사본에 해당합니다. 설계도의 원본(DNA)은 보호를 위하여 안전한 금고 내부에 보관되어 있고, 만약 이 설계도를 생산 공장으로 운반하려면 원본을 금고에서 직접 꺼내는 것이 아니라 금고 안에서 복사된 사본(mRNA)을 꺼내는 것입니다. 아무튼, 이렇게 전사된 mRNA가 핵(DNA 저장금고)사이 공간을 지나 핵 밖으로 이동하면 리보솜(ribosome)이 mRNA에 부착됩니다. 리보솜은 mRNA에 붙어서 유전정보에 맞는 단백질을 생산하게 하는 것입니다. 리보솜에 mRNA가 부착되면 가져온 유전정보에 맞는 아미노산만 차례대로 붙게 됩니다. 이러한 아미노산을 가져오는 운반체 구실을 하는 것이 tRNA입니다.
1. DNA로부터 전사(transcription) 과정을 통해 mRNA 생산.
2. mRNA가 핵공을 지나 핵 밖(세포질)으로 이동.
3. 리보솜(ribosome)이 mRNA에 부착, tRNA(transfer RNA)에 실려 온 아미노산(amino acid)을 유전정보에 맞게 붙이는 번역 과정 시작.
4. 아미노산이 펩타이드 결합을 하며 아미노산으로 이루어진 사슬(폴리펩타이드)이 만들어짐.
5. 폴리펩타이트가 가공 과정을 거쳐 단백질 완성.
이것은 센트럴 도그마라는 것의 일부분입니다. 프랜시스 크릭이 1958년에 발표한 이론으로서 DNA는 복제(Replication)를 하고, 이때 복제된 DNA 중 하나를 틀로 삼아 전사(Transcription)하면 RNA가 되며, RNA를 번역(Translation)하면 단백질(protein)이 된다는 이론입니다.(DNA-->RNA-->단백질) 크릭이 제안한 최초 개념은 유전정보의 방향은 항상 DNA에서 RNA를 통해 단백질을 향한 일방향으로만 흐르며, 반대의 경우는 없다는 것이었지만, 그 정도는 아니었고, 수정을 통해 거꾸로도 영향을 준다는 것이 알려졌습니다. (RNA가 DNA에 영향을 준다거나 단백질이 RNA나 DNA에 영향을 준다는 것입니다.)
-DNA가 단백질로 변하는 과정에서 어떻게 암이 생기나 (epigenetic change)
:DNA발현과정에서의 문제가 암을 일으킨다.
유전자의 변이가 암을 일으킨다는 것은 많이 알려진 사실입니다. 하지만 유전자 자체에 문제가 생기지 않아도 암이 발생할 수 있습니다. 다시 말해서 DNA자체에 문제가 없더라도 암이 발생할 수 있습니다. 유전자 변이 없이 어떻게 암이 발생하는 것일까요? DNA에 있는 유전정보가 단백질로 발현되는 것은 많은 조절을 받는 과정입니다. 어떤 유전인자가 더 발현되게 하는지 어떤 자극이 오면 발현되지 않게 하는지 조절하는 시스템이 있습니다. 이 시스템 자체도 유전입니다. 다시 말하면 우리는 부모님으로부터 DNA를 물려 받았을 뿐 아니라 DNA가 발현되는 것(실제로 나타나게 하는 조절시스템)도 물려받은 것입니다. 부모님과 생긴 모양이 비슷한 것은 DNA유전자(지도)뿐 아니라 지도대로 그림(단백질)을 그리는 방법도 물려받았기 때문입니다.
이 과정 중 가장 대표적인 것이 DNA메틸화입니다. 메틸화가 되어 DNA가 뭉쳐져있으면 유전자가 RNA로 전사(복사)되지 않습니다. DNA의 메틸화는 기본적으로 전사(DNA-->RNA)가 억제되도록 유전자 발현을 조절하는 것입니다. 말 그대로 DNA염기에 메틸기가 붙는 것입니다. 이 때 메틸화된 DNA는 전사를 억제하는 단백질들이 활발하게 활동하게 하고, 그에 따라 메틸화된 유전자가 단백질로 발현되는 과정이 억제되는 것입니다. 이런 과정을 통해서 DNA안에 있는 유전인자들이 실제로 단백질로 발현되는 것을 조절하는 것입니다. 이 과정 또한 세대 간 유전이 됩니다. DNA 메틸화는 유전자의 발현에 깊게 관여되어 있어 만약 잘못되었을 경우 질병으로 이어질 수 있습니다. 유전자의 발현을 조절한다는 점에서 DNA 메틸화는 암과도 연관이 깊습니다. 세포는 당연히 그 자신의 세포분열을 조절해야 할 필요가 있으므로 세포는 자신의 세포분열을 조절하는 방법을 가지고 있습니다. 그런데 DNA 메틸화과정에 문제가 생겨 그 과정에 관여하는 어떤 효소(촉진물질) 하나가 과하게 생성되거나 적어지게 되고 그로 인해 분열을 멈추어야 할 세포가 그냥 분열하게 된다면 병이 생기게 됩니다. 그리고 DNA 메틸화는 복제 시 그대로 유지되기 때문에 이 같은 과정은 한번 생기면 계속 반복되게 됩니다. DNA 메틸화가 과도하게 일어나게 되면, 돌연변이가 일어날 확률이 매우 높아지고 이로 인한 돌연변이로 암이 발생할 수도 있습니다.
암세포를 관찰한 연구에 따르면, 암세포에서 나타나는 비정상적인 메틸화로는 두 가지 유형이 있음을 알 수 있습니다. 첫째, 전체적인 저메틸화(Hypomethylation), 둘째, 특정 부위(CpG island)의 과메틸화(Hypermethylation)입니다. 메틸화는 유전자의 발현 정도를 조절하므로 비정상적인 메틸화가 세포분열 주기에 영향을 미쳐 암을 발생시킵니다. 구체적으로 살펴보면 주로 1)세포분열을 촉진하는 암 유발 유전자(oncogene)의 과활성화, 세포분열을 억제하는 암 억제 유전자(tumor suppresor gene)의 비활성화, 3)세포분열 주기를 관리하고 있는 시스템의 균형을 무너뜨려 암을 발생시키는 것으로 세 가지가 있을 수 있습니다. 이런 과정을 통해 암을 일으키는 것은 연구 결과에 따르면 암 유발 유전자를 활성화시키는 것보다는 암 억제 유전자 비활성화 시키는 것을 통해 더 많이 이루어진다고 합니다.
월간암 인터넷뉴스
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